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  • 经验分享:肿瘤治疗与心功能不全
  • 日期:2022-05-11   点击:   作者:admin   来源:未知   字体:[ ]

  近年来,抗肿瘤药物飞速发展,肿瘤患者生存率不断提高,预防心血管毒副作用是抗肿瘤药物研究的重点。抗肿瘤药物临床试验中往往低估现实世界人群发生心血管事件的可能性。大量的生物标志物和影像学检查为肿瘤心脏病学家提供了有效的方法监测抗肿瘤药物心血管毒性。最佳的预防策略仍然没有达成共识,但早期诊断和干预可减少晚期心脏毒性和心脏相关事件。本文概述了最新的肿瘤治疗相关心功能不全防治的循证医学证据,为肿瘤医生防治治疗相关心功能不全提供参考建议。

  Lenihan博士根据AHA/ACC心力衰竭分期,进行了防治策略推荐[5]。所有接受潜在心血管毒性风险药物治疗的肿瘤患者都处于A期,即没有结构性改变或心力衰竭症状。在这一人群中,应进行初级预防,以防止演变为B期。初级预防包括健康的生活方式和心血管疾病风险因素预防,如使用心脏保护药物右雷佐生、抗肿瘤方案的改良、替换为心血管毒性较小的新剂型等[6]。进入B期后存在心脏结构性改变,但无心力衰竭症状,应进行药物二级预防,使用心脏保护药物逆转病理性心脏重构。C、D期出现心脏结构性疾病并伴随心力衰竭症状,药物治疗仍然非常重要。以运动为代表的生活方式健康化贯穿于防治体系全程[7]。鉴于心衰、冠状动脉疾病的药物治疗获益,β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEIs)、血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)、盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)和HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)在蒽环类药物和曲妥珠单抗的治疗背景下,预防和改善CTRCD有一定的临床获益,但仍需要大样本的随机对照实验(RCT)进行证实[8]。

  蒽环类药物的累积剂量是CTRCD最重要的危险因素。20世纪70年代学者观察到心脏毒性的发生与蒽环类药物的累积剂量之间存在明显的相关性,阿霉素累积剂量为400、550、700 mg/m2时,左心衰竭发生率分别为3%、7%、18%[9-10],因此限制蒽环药物最大累积剂量为最重要的预防策略。欧洲心脏病学会(ESC)共识建议以阿霉素为基础的方案,累积剂量不超过550 mg/m2,表柔比星不超过900 mg/m2,我国指南推荐剂量要略低,阿霉素 360 mg/m2,表柔比星 720 mg/m2[4]。

  给药方式是影响CTRCD的风险之一[11],蒽环类药物分次给药和持续输注通常比单次给药耐受性更好,这可能仅对成人有效。急性淋巴细胞白血病的儿童经蒽环类药物治疗,8年随访发现,无论输注方式如何,均表现出明显的心功能不全。这可能是因为发育中的儿童心脏特别脆弱,对心脏毒性药物有不同的反应所致[12]。蒽环类药物血浆峰值水平与发生心脏毒性的风险相关。与一次性给药相比,较长的输注时间可降低蒽环类药物的血浆水平,并可降低心力衰竭和亚临床心脏毒性的风险。研究表明,延长输注时间超过48~96 h,心内膜心肌活检发现心肌损伤较一次性给药减轻,并且治疗效果相似[13],因此蒽环类药物的持续输注而非一次性给药已被视为心脏保护策略[14]。

  氟尿嘧啶类心脏毒性的预防措施尚缺乏高级别循证医学证据, 通常认为口服药物较静脉药物毒性可控,因此心脏安全性更高,然而并非如此。有研究显示5-FU持续静脉输注转换为大剂量推注可能减少心脏毒性发生[15]。卡培他滨诱发冠状动脉痉挛的作用与持续5-FU输注类似,心脏毒性发生率3%~9%[16],不建议作为降低心脏毒性的替代药物。替吉奥及不经二氢嘧啶脱氢酶(DPD)代谢的TAS102可减少5-FU的心脏毒性代谢产物的产生,TAS102的心脏毒性发生率仅为0.5%,替吉奥的心脏毒性报道极少[17],尽管发生率低,治疗期间仍需持续进行心脏监测。

  聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)的高通透性和强滞留效应使得药物富集在微血管脆弱的肿瘤组织中,而正常心肌毛细血管的紧密连接,可防止脂质体外渗到心肌细胞而降低心脏毒性。与传统的阿霉素相比,在不影响抗肿瘤疗效的情况下,PLD可降低无症状和症状性心肌病的发病率[18]。PLD先后在美国、欧洲获批用于治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、复发或转移性乳腺癌和多发性骨髓瘤等[19-20]。而我国仅限于治疗艾滋病相关的卡波西肉瘤,但临床在充分了解既往蒽环类药物的使用剂量、疗效、疗程后,也用于晚期乳腺癌患者[21]。

  雷替曲塞是一种特异性胸苷酸合成酶(TS)抑制剂,不经DPD代谢,进入体内后直接作用于TS发挥抗肿瘤作用。ARCTIC研究回顾分析了42例因5-FU心脏毒性换用雷替曲塞的结直肠癌患者,再次给予氟尿嘧啶类药物后,即使预防性抗心绞痛治疗,心脏毒性再发率仍达20%,而雷替曲塞替代治疗者(单药或联合化疗)没有心脏毒性的发生[22]。因此欧洲肿瘤内科学会(ESMO)指南推荐雷替曲塞可作为既往氟尿嘧啶心脏毒性肠癌患者的替代治疗,国内多中心Ⅳ期研究同样证实,在不耐受或不适合氟尿嘧啶/亚叶酸钙治疗的晚期结直肠癌中应用雷替曲塞替代治疗心脏安全性较好[4]。

  心肺功能(CRF)是心血管疾病和全因死亡率的重要预后因素[23],接受抗肿瘤治疗的患者CRF出现显著和持续下降[峰值耗氧量(VO2peak)][24-25],这种变化影响肿瘤患者生活质量[26-27],也增加心衰风险。在儿童时期接受抗肿瘤治疗,成年后高血压、血脂异常、肥胖和糖尿病等传统心血管危险因素增加,心力衰竭的风险成倍增加。这表明,在年轻时接受心脏毒性药物治疗的幸存者心脏储备减少,更容易出现心肌损伤[28]。抗肿瘤治疗的毒性不仅限于心血管系统,还影响骨骼肌系统、胃肠道系统、骨健康、认知及免疫功能等[29]。有氧运动可减少ROS的生成并抑制促凋亡信号,对心血管危险因素产生积极影响并减少多种疾病的心血管并发症[30]。在癌症幸存者中,短期有氧和抗阻力运动可提高体力活动的耐受性和灵活性。对癌症患者的大量观察性研究表明,即使在控制了传统风险因素后,自发的运动也能显著降低发病率和全因死亡率。运动训练是心脏康复计划的一个重要组成部分,应针对患者个体量身定制运动计划及健康生活方式引导[31]。

  右雷佐生螯合细胞内铁离子并破坏阿霉素铁复合物的形成,从而阻止氧自由基的形成,并抑制拓扑异构酶Ⅱβ同工酶[32]。一个10项随机对照试验的荟萃分析结果显示,在蒽环类药物治疗中,与安慰剂相比,右雷佐生治疗的患者发生临床心力衰竭的风险降低了5倍[33]。尽管许多证据支持右雷佐生作为心脏保护剂的安全性,但人们担心右雷佐生可能会降低抗肿瘤反应并增加继发性血液系统恶性肿瘤的风险,但这种担忧在之后的研究中被予以否定。在对儿童和成人癌症长期生存者的回顾性分析中,当与阿霉素联合使用时,右雷佐生与继发恶性肿瘤无关[34]。虽然,FDA限制其仅用于蒽环类药物累积剂量超过300 mg/m2且仍在接受阿霉素治疗的转移性或晚期乳腺癌患者,未被批准作为儿童或成人恶性血液病患者的心脏保护剂[35],但在临床中已被用于这些患者起到心脏保护的作用。

  辅助治疗期间预防心功能不全(PRADA)研究纳入121名接受蒽环药物(FEC方案)化疗的早期乳腺癌患者,发现美托洛尔(非坎地沙坦)预防性治疗下,cTnI和cTnT增加幅度较小(P 0.05),是否会转化为左心室功能的保护仍需进一步观察[36]。

  多学科方法肿瘤心脏病学研究(MANTICORE-101)[37]评估了94例接受曲妥珠单抗治疗1年的早期乳腺癌患者,比索洛尔(而非培哚普利)可显著阻止左室射血分数(LVEF)下降(P=0.001),但不能预防左心室重构(左室舒张末期容积指数)。经培哚普利或比索洛尔治疗的患者,因左室功能障碍而中断曲妥珠单抗治疗的患者较少,这显示了预防策略的另一潜在益处。

  卡维地洛预防化疗相关心脏毒性(CECCY)研究[38]纳入192名经蒽环类药物治疗的HER-2阴性乳腺癌患者,接受卡维地洛或安慰剂治疗直到化疗结束。卡维地洛未能改善LVEF降低,但cTnI水平较低(P=0.003),舒张功能障碍的发生率较低(P=0.039)。

  β-受体阻滞剂的心脏保护作用也体现在多种具有心脏毒性风险药物中,经抗VEGF单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂治疗的晚期实体肿瘤患者,给予β-受体阻滞剂和阿司匹林治疗后,没有任何新的cTnI增加,也没有发生任何不良心脏事件。因此支持了以心肌标志物为指导的β-受体阻滞剂的心脏保护作用[39]。

  一项赖诺普利、卡维地洛预防乳腺癌患者曲妥珠单抗相关心脏毒性的临床试验[40]显示,在接受蒽环类药物治疗的患者中,赖诺普利和卡维地洛的LVEF下降发生较少,均延长无心脏毒性生存时间,且更少发生曲妥珠单抗中断。因此,接受曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者,赖诺普利、卡维地洛可减少蒽环类药物治疗的心脏毒性的发生,保障曲妥珠单抗的足疗程治疗。

  依那普利对蒽环类药物引起的心脏毒性两种预防策略的比较(ICOS-ONE)研究[41],纳入273名使用蒽环类药物的患者,分为化疗前服用依那普利(预防组)或仅在化疗期间肌钙蛋白升高后启动依那普利治疗(触发组)。肌钙蛋白升高的发生率预防组为23%,触发组为26%(P=0.50),两组患者的LVEF降低发生率均较低。该研究观察到蒽环类药物治疗过程中会出现肌钙蛋白升高,依那普利的两种预防策略同样有效,以肌钙蛋白为检测指标进行依那普利治疗的策略可能更方便。

  依那普利和卡维地洛联合预防左心室功能不全在OVERCOME研究中进行了验证[42],82%患者接受蒽环类药物治疗,结果显示联合预防组死亡、心衰或心衰所致死亡的发生率较低,且LVEF<45%发生率较低,表明依那普利联合卡维地洛可预防化疗患者左心室收缩功能障碍。

  缬沙坦在蒽环类药物引起的急性心脏毒性中的保护作用首次在非霍奇金淋巴瘤患者中得以证实[43],经过缬沙坦治疗(80 mg/d qd),左心室舒张末期直径增加、QTc间期延长、BNP升高等心脏不良事件的发生均减少。替米沙坦可预防蒽环类药物引起的心肌损害,保护心肌应变指数、活性氧(ROS)和白细胞介素-6(IL-6)没有显著增加,替米沙坦可以减少蒽环类药物诱导的自由基生成,对抗炎症,逆转早期心肌损伤的作用[44]。相反,一项坎地沙坦预防早期乳腺癌患者曲妥珠单抗相关心脏毒性的临床研究未能显示其对心脏的保护作用[45],曲妥珠单抗治疗期间坎地沙坦组心脏事件的发生率略高(0.28 vs 0.16, P=0.58),坎地沙坦不影响NT-proBNP及hs-TNT,血液标志物与LVEF的改变无相关性。

  一项meta分析旨在确定肌钙蛋白和BNP/NT-proBNP对肿瘤治疗相关左心室功能不全的预测能力[46],纳入61个临床研究,5 691名患者,结果显示β-受体阻滞剂、ACEI/ARB均可减少肌钙蛋白升高的发生。与β-受体阻滞剂相比,ACEI/ARB对肌钙蛋白的保护作用更明显。

  螺内酯保护心脏免受蒽环类药物引起的心脏毒性研究纳入83名接受含蒽环类药物化疗的乳腺癌患者,发现螺内酯阻止了LVEF的下降,减缓了CK-MB、cTnI和NT-proBNP的增加速度,并保持了舒张功能。抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS),可预防蒽环类药物引起的心脏毒性[47]。

  他汀类药物可减少炎症和氧化应激,减轻蒽环类药物的心脏毒性。在动物研究中,洛伐他汀减少了蒽环类药物治疗后的心肌纤维化和细胞死亡的发生[48]。一项针对20名患者的小型试验,蒽环类药物治疗前接受预防性阿托伐他汀治疗,6个月后,LVEF无变化[(61.3±7.9)% vs (62.6±9.3)%,P=0.144],而对照组患者LVEF显著下降[(62.9±7.0)% vs (55.0±9.5)%,P 0.001][49]。在对201名接受蒽环类药物治疗的乳腺癌妇女进行的回顾性队列研究中发现,与对照组相比,他汀类药物降低了心力衰竭的风险[50]。

  抗氧化剂在预防蒽环类药物心脏毒性方面的作用也引起了广泛关注,N-乙酰半胱氨酸(NAC)、氨磷汀、维生素E、左旋肉碱和谷胱甘肽,尽管动物研究看到了前景,但临床试验并未显示出明显的益处[51]。

  对于拟接受潜在心血管毒性抗肿瘤治疗的患者,为降低心血管毒性的发生风险,建议进行CTRCD预防。从目前的研究可以看到药物预防取得了进展,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)积极参与损伤后心肌重塑[52];血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)可减缓左室收缩功能不全(LVSD)的进展,预防无症状高危患者的心力衰竭,降低心肌梗死后LVSD患者和心力衰竭患者的死亡率;在动物模型中,ACEIs和ARBs被认为对化疗诱导的心脏毒性具有预防作用[53],β-受体阻滞剂同样有着令人鼓舞的结果[54]。目前,由于无法准确预测哪些患者会发生CTCRD及其严重程度,使得预防工作遇到困难。理想的预防策略是多模式的,从自身相关危险因素(心血管疾病危险因素及基因遗传多态性)和治疗相关危险因素两方面进行防治,是有效的措施。