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  • 前药技术能否攻克IL-2全身毒性的“顽疾”?
  • 日期:2022-05-11   点击:   作者:admin   来源:未知   字体:[ ]

  前言:1976年发现的IL-2,在整个免疫治疗史上,有着不可替代的位置。但经典的IL-2依旧无法成为临床治疗的有效方法,改造的努力一直持续。这次融合前药技术,能否成就IL-2经典治疗的地位?

  IL-2是一种激活细胞毒性T细胞和NK细胞的有效细胞因子,被FDA批准用于肾细胞癌和转移性黑色素瘤。不幸的是,IL-2癌症免疫治疗遇到三个主要问题。

  不特异性地激活肿瘤中的细胞毒性淋巴细胞,也激活Treg和非肿瘤特异性效应免疫细胞,因此IL-2很快被耗尽,半衰期很短。

  IL-2的高亲和力受体α/β/γ复合物在Treg上表达,而低亲和力的β/γ复合物在CD8+T细胞和NK细胞。

  Treg上的三聚体高亲和力受体复合物消耗了大量IL-2,需要更高剂量的IL-2实现CTL介导的肿瘤免疫,导致了大多数患者的严重毒性。

  IL-2的工程改造一直是学术界和产业界的重点。(参考阅读:IL-2/IL-2R研究简史及药物开发(致敬经典,开启新的十年))。但是目前的几种工程改造技术,依旧没有办法解决毒性这个根本问题。

  PEG化IL-2 ,因为PEG多为非位点特异性的,产生巨大的批间差,PEG化IL-2缺乏肿瘤靶向释放,会在达到治疗剂量之前产生毒性,这限制了临床试验中的可重复结果和显著的客观反应。

  IL-2变异体 ,减少IL-2与IL2Rα的结合,或者增加IL-2在CD8T细胞上与IL2Rβ的结合。偏向性的IL-2/抗IL2抗体复合物也优先与CD8T细胞上的IL2Rβ结合。这些变异体可能降低IL2Rα介导的肺毒性,但仍能扩增外周细胞毒性T细胞。增加CD8T细胞的IL-2选择性,可能会降低其对Treg的靶向性和激活,但也可能会增加 全身系统毒性 风险。

  所以需要进一步的IL-2工程改造,增加特异性靶向效应细胞结合,而不引起外周毒性。

  为了使IL-2优先靶向半衰期长的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs),ProIL2具有四个结构域:人类IgG1、一个IL-2变体(SumIL2,增加CD8+TILs偏向性)、一个IL-2受体和一个灵活的基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases,MMPs)可裂解的linker。调节这四个结构域,以最大限度地提高三个标准:

  肿瘤组织富含MMPs,故ProIL2在肿瘤组织被充分切割去除IL-2RB。

  简评:IL-2有效扩增细胞毒性T细胞和NK细胞,一直以来都被寄予厚望。围绕IL-2的工程改造,Roche、恒瑞等国内外大厂都不遗余力,但目前尚未突破毒性这一根本问题。傅阳心教授的ProIL2前药技术,保留了偏向性IL-2 SumIL2的活性,减少了全身系统毒性,在小鼠模型也显示了良好的抗肿瘤活性。